Sappiamo con sicurezza che in questo luogo esisteva la prima cattedrale cristiana della città nel IV secolo, anche se non siamo sicuri se nell'odierna chiesa oggi si trova qualcosa di questa. Nel IX secolo, con l'arrivo dei Saraceni venne trasformata in una moschea.

I Normanni volevano costruire qui, nella capitale del loro regno una cattedrale magnifica che rappresentasse il loro potere e la loro cristianità. Così cominciarono i lavori a Monreale, ma contemporaneamente ad essi anche qui, condotti dall'arcivescovo Gualtiero Offamilio, dopo aver reso al suolo simbolicamente la moschea.

L'interno testimoniava forti influssi delle sensibilità religiose-architettoniche nordeuropea e bizantina, mentre all'esterno lavorarono maestri di provenienza araba, così è più che naturale che mentre la forma con la doppia torre è quella tipica delle cattedrali normanne della Francia e dell'Inghilterra, la decorazione, l'esecuzione nei dettagli contiene tantissimi elementi che potevano presentarsi anche sulle moschee.

Nel '700 venne commissionato il rifacimento della cattedrale, è stato affidato a Ferdinando Fuga ma è stato eseguito durante il XIX secolo dal Marvuglia. I suoi rifacimenti furono in realtà molto più invasivi e radicali dei progetti dell'architetto fiorentino.

La parte absidale stretta fra le torricelle è quella più originale del XII secolo, la facciata sud-occidentale, che guarda l'arcivescovado, va riferita ai secoli XIV-XV. Dell'importanza della cattedrale testimoniano le tombe reali: qui è sepolto Federico II e sua moglie, ma anche Enrico IV ed il primo re della Sicilia, Ruggero II. A destra del presbiterio si trova la cappella di Santa Rosalia, patrona di Palermo, con le reliquie nell'urna d'argento, la Cattedrale e la sua piazza sono i luoghi protagonisti della sua festa.